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公元223年春，刘备病危，召诸葛亮瞩托后事说：“君才十倍于曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅助，便给以辅助；若其不才，您可取而代之。”诸葛亮忙哭道：“臣必竭心尽力相辅，效忠贞之节，死而后已！”
后主即位，诸葛亮受封武乡侯，建立丞相府以处理日常事务，又兼任益州牧。当时，全国的军、政、财，事无大小，皆由诸葛亮决定。
诸葛亮执政后，首先要办的第一件大事是恢复与东吴的外交关系。刘备死后，东吴一方面继续向魏称臣，一方面尚未拿定主意怎样对蜀，仍陈大军于蜀的边境。诸葛亮派尚书邓芝出使东吴，说服孙权与蜀联合，与魏断绝关系。
*诸葛亮仁德治蜀
在如何治理国家方面，才能卓具的诸葛亮推行了“科教严明，赏罚必信，无恶不惩，无善不显”的政策，使蜀汉的政治比较清明。另外益州土地肥沃，物产丰富，东汉末年遭战乱破坏也较轻，加之诸葛亮采取了一些有助于经济发展的措施，如对都江堰進行护理，保障了成都平原的农业灌溉，所以蜀地的农业生产继续发展，耕地面积不断扩大。
当时蜀汉的农业产量很高，绵竹、广汉一带的水田，能亩产三十斛以上。手工业方面，以盐、铁、织锦业最为发达。益州的许多地方都产井盐，人们发明了用天然气煮盐的技术，因此产量很高。当时，蜀锦驰名全国，远销吴、魏，是军费的主要来源。
*诸葛亮大义定南中
蜀汉的南部，也就是今天云南、贵州和四川的南部，当时被称为“南中”，散居着许多少数民族，总称为“西南夷”。诸葛亮若要北伐中原，就得安定后方，所以早在“隆中对策”中他就提出了“南抚夷越”的方针。
蜀汉初立时，曾任用夷汉豪强为地方官控制南中。刘备死后，南中四郡乘机叛乱。益州郡太守（今云南晋宁东）豪强雍闿先求附于吴。牂柯太守朱褒、越嶲夷王高定元都响应雍闿，南中地区动乱扩大。225年，诸葛亮开始对南中用兵。
诸葛亮深知要想安定南中，完全依靠武力是不可行的，必须取得人心。因此在与益州首领孟获（孟获已代雍闿）作战时，诸葛亮采取“攻心为上”的策略，七擒七纵，使孟获最终感于诸葛亮的仁义而心服投降。不久，南中四郡便完全平定。诸葛亮平定南中后，改南中四郡为六郡，稳定了对这里的统治。
诸葛亮还把夷人渠帅移置成都为官，把南中青羌编为军队，并允许大姓招引夷人作部曲；以南中的牛马特产充实蜀国军资。西南夷人地区的闭塞状态，从此有所改变。
*诸葛亮不负托孤之义五次北伐
南中战争结束，蜀吴结盟也取得成果。因此诸葛亮便着手准备進行北伐。这时，蜀汉国富民强，物资充盈。
作为一个具有非凡才智的人，诸葛亮早已预见了三分天下的格局，也明知汉室天下不可能再次复兴，那为什么还要一再北伐呢？从他第一次北伐前给后主写的《出师表》中可以一窥缘由。
诸葛亮说：“先帝创业未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此诚危急存亡之秋也。然侍卫之臣不懈于内，忠志之士忘身于外者，盖追先帝之殊遇，欲报之于陛下也。”“今南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室，还于旧都。此臣所以报先帝，而忠陛下之职分也。”原来是为了报答刘备的知遇之恩，虽知不可为仍为之。“至于成败利钝，非臣（诸葛亮）之明所能逆睹也”。
同时，诸葛亮还劝谏后主如何“光先帝之遗德”，不要“妄自菲薄，引喻失义，以塞忠谏之路也。宫中府中俱为一体，陟罚臧否，不宜异同。若有作奸犯科及为忠善者，宜付有司论其刑赏，以昭陛下平明之理，不宜偏私，使内外异法也。”要“亲贤臣，远小人”。拳拳忠义之心尽显其中。
228年，诸葛亮第一次北伐。他率十万大军出岐山（甘肃西和祁山堡），关中震动；但因前锋马谡违反调度，失去战略要地街亭（甘肃秦安境），诸葛亮被迫退军。诸葛亮含泪斩了马谡，并上表给后主说罪责在于自己的不知人，因此自贬三等。于是诸葛亮降为右将军，仍行丞相事。
同年冬，诸葛亮又率众出散关（陕西宝鸡市西南），围陈仓（宝鸡），粮尽退兵。229年，诸葛亮第三次北伐，攻占武都、阴平二郡（甘肃成县和文县）。诸葛亮复任丞相。
231年，诸葛亮再出岐山，并用木牛流马运送粮草，魏将司马懿坚壁防御，蜀由于粮尽而退兵。
234 年，诸葛亮第五次北伐，以大军出斜谷，据五丈原（今陕西岐山县南四十里）。此次出兵，事先与东吴约好同时攻魏。但东吴迟迟不发兵，迄至五月，孙权才派陆逊、诸葛瑾率兵屯江夏、沔口（今湖北汉口），進攻襄阳，孙权自己则率大军围合肥新城。对此，魏明帝的策略是先挫败东吴。他亲率水军东征，让西守的司马懿坚守不战，让蜀军粮尽自退。但当孙权得知魏主的意图后，认为己方成了主战场，吃了亏，即令全线撤军。在西线，诸葛亮鉴于以往的教训，分兵屯田，打算与司马懿相持。
这年八月，诸葛亮突患急病，暴卒于前线，时年五十四岁。蜀军全线撤军，北伐至此停顿。临死前他把毕生绝学传授给了姜维。
诸葛亮北伐虽然取得了一些胜利，但就全局来说是失败了。失败的原因，主要是由于蜀、魏两国的力量悬殊。但诸葛亮善于治军，他的军队训练有素，纪律严明，在战争中一直处于主动地位。诸葛亮超越常人的智谋尽显其中。
诸葛亮遗言“葬于汉中定军山，就在山坡中挖一个坟，坟坑可装下棺材便行了。穿平常的衣服，不随葬器物。”
正如诸葛亮在《后出师表》中所说的，他是“鞠躬尽瘁，死而后已”。他给后人留下的不仅是卓绝的智谋和对刘备的忠义，而且还有一部预言三国之后及至今天历史大事的奇文《马前课》，让后人在遥想诸葛当年羽扇纶巾驰骋天下之际，不免多了种遐想：难道诸葛亮是神人转世？
*诸葛亮之后蜀汉的发展
诸葛亮在世之时，曾密表后主说，一旦自己不在了，蒋琬可担当丞相之职，因为他有安定社稷之才。
诸葛亮死后，蜀国先后以蒋碗、费祎、董允等人为相，因循守成而已。《三国志》上说：“蒋琬方整有威重，费祎宽济而博爱，咸承诸葛之成规，固循而不革，是以边境无虞，邦家和一，然犹未尽治小之宜，居静之理也。”
*预言《马前课》第一课和蜀汉的灭亡
《马前课》是中国历史上最有名的几部预言之一，是诸葛亮所做。这部预言非常简洁明了，只有十四课，每一课预言一个历史时代，而且每一课都按顺序排列。每一个历史时代过去后，人们回头一看就会发现诸葛亮的预言惊人的准确。
在《马前课》的第一课中诸葛亮就预言了蜀汉灭亡的命运：
无力回天 鞠躬尽瘁
阴居阳拂 八千女鬼
诸葛亮早已知道汉朝气数已尽，一切努力都是“无力回天”，但他还是要尽己之力辅佐蜀汉，不负刘备三顾之情，托孤之义，完成自己的历史使命。终于为了再兴汉室，耗尽心血“鞠躬尽瘁，死而后已”了。
公元258年以后，后主孱弱昏聩，宦官黄皓擅权，国事日乱，小人当道，可谓“阴居阳拂”。 大将姜维也只能维持残局。
公元264年，曹魏大将钟会大举南征，姜维据守剑门关（四川剑阁北），战事胶着。曹魏的另一位大将邓艾却从阴平郡（甘肃文县），深入万山，直取蜀汉重镇江油（四川江油），進入成都平原。后主刘禅听说敌军已距成都不远，根本没有想到抵抗，也没有想到姜维大军仍完整的屯在前方，就迫不及待的投降曹魏，蜀汉至此终结。“八千女鬼”和起来就是一个“魏”字。蜀汉为魏所灭。
蜀国历经二帝，共四十三年。
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